瞿介明教授团队首次验证：雾化吸入异体人源间充质基质细胞外囊泡的临床前有效性及临床安全性

2021-08-30 17:05:08 来源：钥城网

2021年8月，瞿介明教授团队首次验证经雾化吸入异体人源间充质基质细胞外囊泡在临床应用中的可行性及安全性，相关研究成果刊发在国际顶级权威杂志Journal of Extracellular Vesicles（IF：25.841）上。

近年来，间充质基质细胞外囊泡作为一种在难治性疾病中极有前景的新型治疗策略，已经获得人们的广泛关注。到目前为止，大多数已发表的关于间充质基质细胞及其细胞外囊泡的临床试验均为静脉给药方式。在这些研究中，虽然治疗的安全性已经得到肯定，但它们的治疗效果并不显著，这或许在于给药途径的差异。瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明教授团队基于前期多年针对异体间充质基质细胞及其细胞外囊泡在难治性肺部疾病中的临床前研究探索，进一步针对临床转化应用中的给药途径层面开拓了新的方向，为推进雾化MSC-EVs在难治性肺部疾病中的临床转化应用提供了有力的证据。

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科主任、上海市呼吸传染病应急防控与诊治重点实验室主任、上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸病研究所所长瞿介明教授为主要通讯作者，复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科朱迎钢副主任医师为该论文的共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科石萌萌医师、上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科2020级直博生杨清源，法国巴黎索邦大学Antoine Monsel教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科2019级直博生颜佳扬、西比曼生物科技（上海）有限公司戴成祥为论文的共同第一作者。

急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）是临床上常见的非心源性肺水肿疾病，由严重的肺部感染、肺挫伤等肺内原因和全身严重感染、休克、高危手术等多种肺外原因所致，其临床表现主要为进行性低氧血症和呼吸窘迫。在全球范围内，每年ARDS患者300多万、占重症监护病房（ICU）患者的10%，ICU接受机械通气患者的24%，ARDS病死率越高。目前除处理原发疾病以外，对ARDS的治疗基本处于对症治疗阶段。间充质基质细胞细胞外囊泡（Mesenchymal Stromal cells-derived extracellular vesicles, MSC-EVs）是间充质基质细胞（Mesenchymal Stromal cells, MSCs）在静息或不同刺激（如低氧应激、辐射、氧化损伤或饥饿）下分泌的。本课题组及全球许多课题组均已证实在肺损伤动物模型中MSC-EVs 可发挥类似于MSC的治疗作用，并且MSC-EVs更易于储存和剂型制作，同时还能避免某些细胞治疗的局限性，如栓塞、成瘤等。

雾化吸入MSC-EVs在小鼠肺损伤模型中可发挥治疗作用

通过DiR标记的MSC-EVs观察其雾化吸入后在体内的生物分布，发现肺部的荧光强度在雾化后24小时达到峰值，后逐渐降低，28天后基本消失。

并进一步在细菌所致的小鼠肺损伤模型中，观察到雾化吸入MSC-EVs可降低肺部炎症水平并减轻肺组织病理损伤程度，并可显著提高96小时生存率。同时观察到雾化吸入MSC-EVs在小鼠肺损伤模型中的剂量-反应效应：在2×105至2×106粒子数的治疗剂量范围内，剂量越高，治疗效果越好，但在超过2×106粒子数的高剂量组中，剂量与疗效呈负相关，从而表明适当的剂量是MSC-EVs发挥治疗效应的前提条件。

雾化吸入MSC-EVs在健康志愿者临床应用中耐受良好

本研究共纳入24名健康志愿者进行MSC-EVs雾化吸入安全性的研究（MEXVT study, NCT04313647）。自雾化前皮试开始至雾化后七天结束，所有志愿者均耐受良好，生命体征（体温、心率、氧饱和度、血压）、血常规、生化指标、IgE、凝血功能等指标均未观察到明显波动，未观察到严重不良事件。

这些发现均证实了雾化吸入MSC-EVs优越性能，本研究观测到的有效性及可行性，为推进雾化MSC-EVs在难治性肺部疾病中的临床转化应用提供了有力的证据。此外，瞿介明教授团队应用雾化MSC-EVs治疗急性呼吸窘迫综合症（NCT04602104）及耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌肺部感染（NCT04544215）的临床研究正在进行中。

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