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成都西部痛风风湿医院:血液净化治疗可以显著改善重症免疫性疾病的预后

2020-11-21 11:15:46 来源:时刻头条
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上周,门诊来了个罗大姐,53岁,十多年的类风湿了。最近成都的天气是冷热空气打架——闷热一阵、阴雨一阵,罗大姐也因为最近的天气变化而备受煎熬,手指、手腕、脚趾、肩关节等多处疼痛难忍,全身发热。以前开的药吃了效果也不明显了,实在忍不住了到医院,就想寻求没有法子给处理下。

做了个基础检查后,不出所料,类风湿五项检查中有4项出现了问题,并且是异常的高。从检查报告中可以看到,类风湿因子、C-反应蛋白、血沉、抗CCP(抗环瓜氨酸肽抗体)检测结果都比正常值高出了一大截,特别是抗CCP这项高出了标准值近60倍,在临床都比较少见。而抗CCP这项指标除了对类风湿检测有高度的特异性和敏感性,预示着病情处于剧烈活动期外,它还与骨关节侵蚀性改变密切相关。

为了快速缓解罗大姐的症状,我向她推荐进行免疫吸附治疗,罗大姐连连答应“好,只要有效,赶快给我做嘛!”可当一切准备工作就绪以后,罗大姐进到治疗室,看见其它治疗室患者所经历的治疗时的状态,一下闹着不做了,一同前来的儿子也只能干着急。

等重新回到诊室,我才了解到罗大姐抵触的原因,“乔医生,我进去看着大家都是把血抽出来,然后机器里面过一道再输回去,这不就是我一个朋友尿毒症晚期时候做透析的样子吗?我这病都这么严重了啊,要不就不治了算了,唉!”

好在经过我一通解释与劝说,罗大姐最终接受了免疫吸附治疗。而经过一天一次(共3次)的治疗后,此前超标的4项检测可以看出明显下降:

血沉从61降到正常值7(参考值0-20)

类风湿因子从144.57降到55.21(参考值0-30)

C-反应蛋白从32.6降到9.3(参考值0-5)

抗CCP从1431.5降到599.67(参考值0-25)

当以上检测降到近正常值时,罗大妈自己也感受到了症状明显变轻,这就是免疫吸附的特色——可以帮助患者快速脱离类风湿急性活动期,接下来再依靠药物治疗就会变得轻松许多。

重症血液净化技术与免疫吸附

罗大妈第一眼看见的抽出血经过“加工”输回体内的场景,联想到透析是很正常的,因为透析是重症血液净化技术的一个分支,治自身免疫疾病的免疫吸附技术也是血液净化技术的一个分支,并且还有许多其他分支。

▴ 疫情期间大发神威的ECMO人工心肺也是属于重症血液净化技术

重症血液净化技术是重症医学常用的一种治疗方法,它是把重症患者的血液引出身体外并通过一种或几种净化装置,除去多余的水分和(或)某些致病物质,重建并维持内环境稳态,从而达到治疗重症疾病和改善预后的目的。

我们可以将重症血液净化技术分别按照治疗目的、血液净化原理和形式、治疗的连续性、技术的复杂程度及体外血液循环的动力进行分类。

按治疗目的分类有:

肾脏支持技术/肾脏替代治疗(最常见的血液透析技术IHD)

肝脏支持技术/人工肝

中毒相关的血液净化技术

免疫相关的血液净化技术

Sepsis相关的血液净化技术

降脂技术

而按血液净化的原理和形式分类,又可以分为:

血液滤过技术

血液透析技术

吸附技术

血浆分离技术/血浆成分分离技术

而我们这期讲的类风湿关节炎适用的技术,就是免疫相关的血液吸附技术。

免疫吸附技术与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致自身组织损伤和器官功能障碍的疾病。自身免疫性疾病可分为器官特异性和系统性自身免疫性疾病。前者的病理损伤和功能障碍仅局限于某一器官。而后者所针对的自身抗原为多器官和组织的共有成分,从而导致多器官、组织的损害。器官特异性AID包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、肺出血-肾炎综合征、重症肌无力、吉兰巴雷综合征等。系统性AID包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、炎症性肌病、系统性硬化症等。

目前AID尚无根治方法。随着生物制剂的问世,虽然AID在药物治疗方面取得很大进步,但对于一些处于免疫风暴期的危重患者,药物治疗很难控制其病情进展,而血液净化治疗则可以显著改善重症免疫性疾病的预后。

血液净化治疗是利用离心分离、膜分离或吸附分离的技术,在短时间内大量、迅速地清除循环中的自身抗体、免疫复合物、补体、炎症介质等致病物质,从而快速有效地控制病情。血液净化克服了药物治疗起效慢、不良反应大的缺点,为AID的治疗提供了新的手段。1979年Terman等人首次用免疫吸附治疗重症系统性红斑狼疮,目前系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病的血液净化治疗在国内外均已有大量报道。2002年美国风湿病学会将免疫吸附列为类风湿关节炎的治疗方法之一。

▴ 2002年美国风湿病学会将免疫吸附列为类风湿关节炎的治疗方法之一

除了免疫吸附技术(immunoabsorption) ,类风湿关节炎患者还可以进行血浆置换(plasma exchange,PE)及双重滤过血浆置换(double filtration plasmapheresis,DFPP),选择性白细胞分离方法(leukoycytapheresis,LCAP) ,以后有机会详细介绍。

免疫吸附技术如何治疗类风湿关节炎

80% RA患者体内可检测到类风湿因子,同时可出现抗核抗体、循环免疫复合物、冷球蛋白和高丙种球蛋白。类风湿因子分为IgM和IgG型。免疫复合物可活化补体系统,从而激活单核细胞和多形核细胞,释放促炎症因子,导致组织损伤。

体液免疫和细胞免疫均参与类风湿关节炎的发病机制。在细胞免疫中,巨噬细胞识别外来组织、细胞或抗原等物质,经处理后递呈给T细胞,T细胞活化后释放细胞因子,并聚集其他炎症细胞如巨噬细胞。大量巨噬细胞活化并释放白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),致使软骨细胞和滑膜细胞释放细胞毒素,造成关节及其周围组织损伤,滑膜增生,骨和软骨受损。T细胞还可激活体液免疫中的B细胞,使之产生抗体,活化补体系统,在炎症部位募集多形核细胞,后者释放细胞因子和氧自由基造成细胞损伤。活动期RA患者关节液中存在大量免疫复合物和促炎细胞因子,其中IL-1和TNF-α均呈高浓度,是RA促炎细胞因子重要组成部分。

免疫吸附疗法是通过体外循环,把高度特异性的抗原或抗体,或有特定物化亲和力的物质(配基)与吸附材料(载体)结合,制成吸附剂。当全血或血浆通过这种吸附剂时,可选择性或特异性地吸附清除体内相应的致病因子,可以相对特异性地去除有害抗体或免疫复合物,更大程度地保留了患者血浆中的有益成分,如血浆白蛋白、凝血因子等,因此不需置换液,大大降低了感染概率。

免疫吸附治疗RA主要使用的是葡萄球菌蛋白A吸附柱,当分离的血浆经过结合葡萄球菌蛋白A的吸附柱后,免疫球蛋白和循环免疫复合物被部分吸附。同时SPA免疫吸附还具有免疫调节作用,因此疗效持续时间更长。通常疗程为12周。

免疫吸附有“出其不意”之效

规范治疗仍是核心

需要强调的是,停止血液净化治疗后极易出现抗体水平的反跳。

反跳是指患者经过血液净化治疗后,致病抗体水平下降,临床症状好转;但经过一段时间后,致病抗体水平再次升高,或临床症状重新出现。

反跳主要有两个原因:

一是分布在组织间液的致病抗体重新返回血浆;

二是机体继续产生新的致病抗体。

因此,对于组织分布较广的致病抗体,如IgG,要采用增加血液净化频次的方法,一般需要5次以上才能将体内的致病抗体清除到较低水平。另一方面,在血液净化治疗后,一定要积极配合药物治疗,抑制新的抗体和免疫复合物的产生,从而控制病情活动,使疾病达到稳定缓解。

对于重症的自身免疫性疾病患者建议先进行血液净化治疗,快速缓解病情进展,再予糖皮质激素、控制病情抗风湿药物、生物制剂等药物治疗。若患者存在血液净化治疗的相对禁忌证,可先予药物治疗,待禁忌证解除,再予血液净化治疗。

血液净化治疗的适应症与禁忌证

美国血液净化学会公布的血液净化临床应用指南中,类风湿关节炎被列入血浆置换的Ⅰ类适应证和免疫吸附治疗的Ⅱ类适应证。2010年中华医学会风湿病学分会《风湿病学诊断和治疗指南》提出对于部分经规范治疗疗效欠佳,血清中有高滴度自身抗体、免疫球蛋白明显增高者可考虑血液净化治疗。

指征包括:

明确诊断为RA,存在多关节肿痛,炎症指标(血沉、C反应蛋白)升高,呈现发热等全身症状以及多关节重度滑膜炎的急剧进展型。

重症、难治性RA,如RA合并血管炎的全身性炎症性疾病。血管炎表现为皮肤溃疡、结节、坏死,多发性单神经炎,胸膜炎,心包炎,心肌炎、间质性肺炎,巩膜炎等,以及经多种抗风湿药物规范治疗无效的重症RA。

早期诊断的活动期RA,通过免疫吸附治疗,有效清除机体内炎性因子、致病性免疫复合物及自身抗体等成分,在病程早期快速控制病情,之后再给予药物治疗,可以使患者长时间内处于病情稳定期,既能有效控制病情,亦能减少因病情反复加重造成的医疗费用增加。

类风湿关节炎的血液净化治疗无绝对禁忌证,相对禁忌证包括:

对血浆分离器、吸附器的膜或管道有过敏史。

严重活动性出血或弥散性血管内凝血(DIC),药物难以纠正的全身循环衰竭。

非稳定期的心、脑梗死,颅内出血或重度脑水肿伴有脑疝。

展望

对于重症免疫性疾病,血液净化治疗可以明显缩短疾病达到缓解的时间,减少大剂量药物治疗的毒副反应,降低病死率,提高缓解率。未来免疫重症的血液净化治疗仍需要不断地探索时机、剂量、新方法和技术,为一些重症、难治性自身免疫性疾病的治疗提供新的思路和选择。

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往期回顾

急性痛风性关节炎发作时,注射几天抗生素就能消炎止痛降尿酸吗?

得了类风湿关节炎,饮食需要注意什么?

滑膜炎产生的原因有哪些?日常该如何护理?

类风湿100问 | 哪些人容易得类风湿关节炎?

供稿|乔方 风湿免疫科主任

编辑|宣教科

审核|任根梅 主任医师

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