商业 要闻 产经 房产 金融 银行 基金 保险 数码 智能 汽车 娱乐 时尚 生活 健康

PD-1进医保、出海,国产PD-L1队列还有看点吗?

2021-04-16 14:57:16 来源:时刻头条
分享: 微信 微博

 

2021年4月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--免疫疗法堪称癌症治疗的第三次革命,2013年Science杂志将肿瘤免疫疗法列为十大科学突破之首。肿瘤免疫疗法的靶点是正常免疫细胞,目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症,使其具有巨大优势(如下几点):

广泛的疗效:对多种癌症有效

同时疗效深度:在多种癌症上实现了治愈的效果

从作用方式上,通过调节自身免疫系统,攻击癌症细胞,不同于化疗将自身细胞也杀掉

具有广泛的联合用药潜力,使得疗效进一步提高并更加持久

其中,免疫检查点阻断剂是肿瘤免疫疗法中发展最为成熟的一类。作为一种新型的治疗方法,可以重塑肿瘤患者的免疫系统,增强免疫系统抗肿瘤能力,进而杀灭肿瘤细胞。程序死亡受体1(PD-1)及其配体程序死亡配体-1(PD-L1)信号通路抑制剂是目前研究最多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。

PD-1在中国商业化的两年,经历了哪些变革

几年,我国加快了抗癌新药上市审评的步伐,旨在为癌症患者提供更多的治疗选择。截止目前,国内已有8款PD-1/PD-L1单抗上市,包括4款国产PD-1、2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。

起初,PD-1/L1药物相对传统化药的高昂费用使得人们对其在中国的商业化落地抱有怀疑,但这已经在过去两年多的时间里发生了巨大的变化,国产PD-1的相继获批,医保谈判的成功,销售额的攀升... 这一切都在验证,生物创新药的第一梯队在中国的发展速度远比我们想象的快。

临床价值高、创新高、病人获益高的药品被纳入谈判范围,医保落地也使得价格的大幅降低成为现实。截止目前,4款已上市的国产PD-1单抗均已进入医保,实现了对更多肿瘤患者的覆盖。纳入医保后,这几款PD-1单抗价格实现了从62.2%到85.2%不等的降幅,医保谈判的年治疗费用在5-7万左右。

国产的4款PD-1单抗也已经全部出海,布局更广阔的国际市场,借助合作方在海外成熟的销售渠道,有机会分享全球PD-1单抗市场,旨在寻求最大商业化价值。君实生物先后与美国Coherus BioSciences公司、阿斯利康就特瑞普利单抗注射液的权益达成合作;百济神州与诺华就替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议;信达生物与礼来就信迪利单抗在中国以外地区的权益达成战略合作;恒瑞医药与韩国Crystal Genomics公司就卡瑞利珠单抗在韩国的权益达成合作。此外,君实生物于3月3日宣布,其子公司TopAlliance Biosciences, Inc.已向美国FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于治疗复发或转移鼻咽癌的生物制品许可申请(BLA)。特瑞普利单抗成为首个向FDA提交BLA的国产抗PD-1单抗。

国产PD-L1单抗开发进展如何?

自PD-1/L1疗法诞生第一天开始,两者就不可避免地进行着对比。

从生物机理上来看,抗PD-1单抗药物的基本结构为IgG4,因为具有较短的铰链区及不稳定的二硫键,所以具有较大的灵活。在体内,IgG4可以与其他IgG4分子进行Fab段交换,即形成"半分子交换"。抗PD-1单抗药物均经S228P修饰,以稳定链间二硫键,阻止Fab段交换,克服因IgG4的不稳定所引起的疗效和毒的不可预测。而抗PD-L1单抗药物的基本结构为IgG1,核心铰链基序228位的脯氨酸比较稳定,不存在上述"半分子交换"现象。说明PD-L1单抗可能结合更稳定或全面,另外,体外功能分析显示,PD-L1单抗阻断能力更强。但目前,基于体内生物机制的复杂,然而从相关临床结果来看,PD-1不劣于甚至优于PD-L1的疗效。

目前,国内已经有两款PD-L1单抗上市,均为进口。阿斯利康Imfinzi是中国上市的首款PD-L1产品,于2019年12月上市,目前获批1个适应症(非小细胞肺癌)。罗氏Tecentriq于2020年2月上市,目前获批1个适应症(小细胞肺癌)。

下一款获批上市的PD-L1单抗可能很快就会出现。2020年11月初,国家药监局受理了基石药业舒格利单抗联合化疗一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的新药上市申请,有望摘下首款国产PD-L1单抗药物桂冠。康宁杰瑞生物与思路迪医药、先声药业达成战略合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液(研发代号:KN035)的生物制品上市许可申请已于12月17日获国家药监局受理,相关适应症包括标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复功能缺陷(dMMR) 晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。此外,国内还有多款在研的PD-L1单抗,大多处于临床阶段,其中默克制药的阿维鲁单抗、恒瑞医药的SHR-1316、正大天晴的TQB 2450和兆科肿瘤药物的ZKAB 001进展较快,已处于III期临床试验阶段。

在尚未有国产PD-L1上市的情况下,基石药业已经前瞻地将其PD-L1的市场权益出让给合作伙伴辉瑞和EQRx。

2020年9月,基石药业与辉瑞达成一项累计超过4.8亿美元的战略合作,包括:辉瑞公司购入价值2亿美元的基石药业股份,在此次股权投资的基础上,辉瑞持有基石药业9.9%的股份;辉瑞获得基石药业PD-L1舒格利单抗在中国大陆地区的独家商业化权利,基石药业将获得最高2.8亿美元的里程碑付款;基石药业将会收到额外的分级特许权使用费。2020年10月,基石药业与EQRx公司达成战略合作,基石药业独家授权EQRx公司在大中华区以外地区开发和商业化舒格利单抗(PD-L1抗体)及CS1003(PD-1抗体)这两款处于后期研发阶段的肿瘤免疫治疗药物。另一方面,PD-L1舒格利单抗已获FDA突破疗法认定用于治疗单药治疗成人复发或难治结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤。

走在前面的4款国产PD-1单抗全被纳入医保,接下来可以预见的是,国产PD-L1单抗也将向医保目录发起冲击。

国产PD-L1单抗有何看点?

——临床价值和患者获益

国内的PD-1/L1单抗呈现扎堆研发的状态,按照肿瘤部位分类的24个类型的肿瘤,其中竞争最激烈的是前四大肿瘤:肺癌、胃癌、肝癌、食管癌。因此在药物上市商业化之前,临床价值和患者获益将成为关注重点。

根据ESMO ASIA 2020上公布的最新数据,舒格利单抗联合化疗治疗IV期NSCLC显著延长患者的无进展生存期(PFS),降低患者疾病进展或死亡风险(HR)50%。舒格利单抗联合化疗对鳞癌和非鳞癌患者都有效,并且在PD-L1表达≥1%和PD-L1表达<1%的患者中均有获益。

对比几款PD-1/PD-L1单抗在期大型学术会议上公布的数据,这款PD-L1抗体同样值得期待。尤其是在鳞癌患者中,这款降低患者疾病进展或死亡风险(HR=0.33)67%,与对照组化疗相比疗效显著。舒格利单抗有望成为一线治疗晚期非小细胞肺癌的潜在同类最佳PD-L1单抗。

上图为期全球/国产PD-1/PD-L1治疗NSCLC的临床数据

——联合治疗策略

PD-1/PD-L1抑制剂已经从单药治疗走向联合治疗,多个三期临床研究已经证实在部分晚期瘤种中联合治疗的疗效优于单药,比如NSCLC、肝癌、SCLC、肾癌、三阴乳腺癌等。联合用药也是“抱团”的重要内核。据统计,目前PD-1单抗的联用药项目占所有临床研究项目的70%以上,未来PD-1成为“打底”药物与各种机制的抗肿瘤药联用,或为主流趋势。

另一方面,如果自家产品管线刚好有联用的可能,可能是事半功倍。据披露,基石药业目前已经开发了多种候选药物,靶点包括当前肿瘤免疫领域的三个骨架产品,即PD-1、PD-L1和CTLA-4抗体药物。这三款药物为建立高度差异化、灵活的联合疗法策略打下了坚实的基础。

该公司在肝癌方面更是提出了全新的联合思维,舒格利单抗联合强效、高选择成纤维细胞生长因子受体-4(FGFR4)抑制剂BLU-554,用于治疗FGFR4驱动的晚期HCC。在2019年10月1日,Cancer Discovery上发表的一项正在进行的I期试验数据表明,BLU554单药在用于具有多次治疗史的晚期HCC患者中表现出临床疗效和良好的耐受。这些结果证明了BLU554具有成为首个分子水生物标记物驱动的HCC靶向药物的潜力。

——适应症差异化

据西南证券测算,国内PD-1单抗总体市场规模有望达到305亿元。其中非鳞非小细胞肺癌、胃癌(her2阴)、肝癌、鳞状非小细胞肺癌合计市占率超过70%,因此想要在PD-1单抗市场中抢占一席之地,必须布局这些大适应症。但同时也说明,这些适应症面临很大的市场竞争,使得适应症差异化成为了一个重要方面。

复发或难治(R/R)结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(ENKTL)恶程度高、侵袭强,加上临床缺乏有效治疗药物,导致该疾病治愈率低、预后差,患者存在非常迫切的临床治疗需求。研究数据显示,舒格利单抗有望成为R/R ENKTL患者新的治疗选择,且已经被国家药督局药品审评中心纳入突破治疗药物认定。这是继2020年10月美国FDA分别授予舒格利单抗孤儿药资格用于治疗T细胞淋巴瘤和突破疗法认定用于治疗成人R/R ENKTL后,舒格利单抗取得的又一个重要进展。

2019年,歌礼与康宁杰瑞达成了合作协议,将共同开发康宁杰瑞旗下KN035在大中华区用于慢乙型肝炎及其他病毒疾病治疗,系国内首家布局PD-L1抗体乙肝治愈领域。

结语

PD-1/PD-L1市场庞大,据保守估计,除已上市的PD-1以外,还有30家药企在PD-1市场发力,百奥泰于期成为国内首个放弃PD-1开发的企业。但是庞大的市场还在前面,努力加入第一梯队或是分享市场前景的关键。销售额与商业化运作有着密不可分的关系,也与销售团队的能力呈正相关关系。

根据Research and Markets的预测,随着适应症的不断获批和新药上市的持续加速,未来全球PD-1/PD-L1销量将保持23.4%的年复合增长率,至2025年有望达500亿美元。从营收增速看,PD-1/PD-L1产品有着极大的放量空间。围绕最大化临床价值和患者获益,开发联合治疗策略,实现适应症差异化等主题,期待这种变革药物在中国走出成功的商业化道路,造福更多患者。

免责声明:市场有风险,选择需谨慎!此文仅供参考,不作买卖依据。

相关文章

热门文章

热点排行

猜你喜欢